un team francese identifica 75 fattori di rischio genetici

Lille, Francia— I ricercatori di Lille hanno identificato 75 regioni del genoma associate al morbo di Alzheimer, 42 delle quali non erano mai state associate alla malattia prima. Jean-Charles Lambertdirettore della ricerca Inserm presso l’Institut Pasteur de Lille, spiega a Medscape queste scoperte che consentono di intravedere nuove vie di trattamento e diagnosi.

Gruppi a rischio

Il morbo di Alzheimer è una patologia multifattoriale complessa, che colpisce circa 1.200.000 persone in Francia. La maggior parte dei casi sarebbe causata dall’interazione di diversi fattori di predisposizione genetica con fattori ambientali. “La componente genetica della malattia di Alzheimer è particolarmente forte: raggiunge dal 60 all’80% del rischio attribuibile”, specifica Jean-Charles Lambert, Direttore della ricerca Inserm presso l’Institut Pasteur di Lille. “Caratterizzazione della componente genetica della malattia di Alzheimer è una questione importante, perché questo tipo di analisi genetica permette di evidenziare i processi fisiopatologici coinvolti, ma anche perché permette di sviluppare punteggi di rischio genetico per determinare, in una popolazione, se i gruppi delle persone sono a rischio di sviluppare la malattia. Per il momento questo punteggio non può essere utilizzato in clinica”, desidera tuttavia indicare.

21 milioni di varianti studiate

Nell’ambito di una collaborazione internazionale, i ricercatori dell’Inserm, dell’Institut Pasteur de Lille, dell’Ospedale universitario di Lille e dell’Università di Lille hanno condotto uno studio di associazione pangenomica (in inglese genome-wide association study, GWAS) sul più grande gruppo di I malati di Alzheimer implementati finora.

“Abbiamo confrontato il genoma di individui malati con quello di individui considerati sani per determinare la frequenza delle varianti genetiche. Abbiamo studiato 21 milioni di varianti in 111.000 pazienti e 677.000 controlli. Se la frequenza di queste varianti è maggiore nei pazienti, è associata a un rischio maggiore e se è inferiore, è associata alla protezione”, spiega Jean-Charles Lambert.

I ricercatori sono stati in grado di identificare 75 regioni del genoma (loci) associate al morbo di Alzheimer, di cui 33 erano già note e 42 non erano state finora implicate. “Abbiamo raddoppiato la nostra conoscenza del morbo di Alzheimer con questo studio”, afferma Jean-Charles Lambert.

I ricercatori sono stati in grado di identificare 75 regioni del genoma (loci) associate al morbo di Alzheimer, di cui 33 erano già note e 42 non erano state finora implicate.

Importanza della risposta infiammatoria

Nella malattia di Alzheimer sono già stati ben documentati due fenomeni patologici cerebrali: l’accumulo di peptidi amiloidi-beta e la modificazione della Tau, una proteina, che si trova sotto forma di aggregati nei neuroni. Gli scienziati qui hanno confermato l’importanza di questi processi patologici. Infatti, le loro analisi delle diverse regioni del genoma confermano che alcune sono coinvolte nella produzione di peptidi amiloidi e nel funzionamento della proteina Tau. “La buona notizia è che le strategie terapeutiche in fase di sviluppo stanno già prendendo di mira questi processi”, sottolinea il direttore della ricerca.

Questo studio ha anche confermato ed esteso il coinvolgimento della risposta infiammatoria. “Il morbo di Alzheimer sembra essere una malattia immunitaria con una risposta infiammatoria significativa, che coinvolge in particolare le cellule microgliali (cellule immunitarie che svolgono un ruolo di “raccoglitore di rifiuti” nel sistema nervoso centrale), ma anche la via del TNF-alfa, fattore di necrosi tumorale alfa”, spiega Jean-Charles Lambert.

Punteggio di rischio genetico

Per lui, il messaggio principale che emerge da questa analisi è che la monoterapia probabilmente non sarà efficace nella malattia di Alzheimer. “Abbiamo bisogno di una politerapia, con diversi punti di ingresso a seconda dell’individuo”, riassume.

Sulla base dei loro risultati, i ricercatori hanno anche costruito un punteggio di rischio genetico che aiuta a valutare meglio chi, tra le persone con deterioramento cognitivo, progredirà verso la malattia di Alzheimer, entro tre anni dall’identificazione clinica del disturbo. Questo punteggio è attualmente destinato alla creazione di studi clinici più mirati e non alla pratica clinica.

Il team desidera ora continuare il suo lavoro in un gruppo ancora più ampio per convalidare ed estendere i suoi risultati, sviluppando numerosi approcci di biologia cellulare e molecolare per determinare il ruolo di questi fattori genetici nello sviluppo della malattia. “Ci sono ancora molte cose da scoprire e poi dobbiamo dar loro un significato biologico”, commenta Jean-Charles Lambert.

Inoltre, poiché per il momento la ricerca genetica è stata svolta principalmente su popolazioni di origine caucasica, una delle sfide future sarà quella di condurre lo stesso tipo di studio in altri gruppi per determinare se i fattori di rischio sono gli stessi da una popolazione all’altra un altro, che rafforzerebbe la loro importanza nel processo fisiopatologico.

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