I pazienti con cancro del polmone con varianti genetiche legate a malattie autoimmuni possono rispondere meglio all’immunoterapia

È stato riscontrato che una variante del gene CTLA-4 associata a malattie autoimmuni è più comune nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che hanno mostrato una risposta eccezionalmente elevata all’immunoterapia antinfiammatoria. PD-1 e sistema immunitario effetti collaterali correlati più elevati rispetto a una coorte comparabile di pazienti con cancro ai polmoni e individui sani, secondo i dati presentati all’incontro annuale AACR 2022, che si è tenuto dall’8 al 13 aprile.

“Gli inibitori delle proteine ​​del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 hanno trasformato il panorama del trattamento del cancro. Tuttavia, permane una grande variabilità nella risposta e eventi avversi imprevedibili, comprese le reazioni autoimmuni, nei pazienti con NSCLC sottoposti a questa terapia”, ha affermato la presentatrice India Allen, BSc, del Garvan Institute of Medical Research, St Vincent’s Medical School, UNSW, Australia. “Attualmente ci sono biomarcatori limitati per prevedere efficacemente questa variabilità e la misura in cui la composizione genetica di un paziente contribuisce alla risposta non è ben compresa. »

È noto che il verificarsi di eventi avversi correlati al sistema immunitario (irAE) – effetti collaterali che si verificano in risposta all’attivazione del sistema immunitario mediante immunoterapia – è correlato con una risposta più elevata al trattamento anti-PD-1 e migliori risultati nei pazienti con NSCLC.

Inoltre, ha spiegato Allen, il blocco del PD-1 e di una seconda proteina del checkpoint immunitario, come CTLA-4, in combinazione spesso si traduce in migliori risultati del trattamento, ma a costo di un aumento dell’irAE, inclusa l’autoimmunità.

“Questo suggerisce un meccanismo condiviso dietro la suscettibilità che guida l’autoimmunità e una migliore risposta all’immunoterapia del cancro”, ha detto Allen. “Abbiamo ipotizzato che i pazienti che mostrano una risposta aumentata possano ospitare mutazioni genetiche nel gene CTLA-4 legato all’autoimmunità e che queste potrebbero funzionare per ottenere risultati migliori. »

Per verificare questa ipotesi, gli autori di questo studio hanno eseguito il sequenziamento dell’intero genoma del DNA germinale di 35 pazienti con NSCLC con un’eccezionale risposta al trattamento anti-PD-1, definita come una sopravvivenza libera da progressione di almeno due anni e uno o più eventi avversi di grado 2 o superiore. In questi pazienti, la frequenza di alcuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nella regione genetica che comprende il gene CTLA-4 è stata analizzata e confrontata con quella dei pazienti con cancro ai polmoni all’interno del PCAWG (Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes) disponibile pubblicamente. e anziani senza cancro o demenza inclusi nella Medical Genome Reference Bank (MGRB).

Allen e colleghi hanno identificato diversi SNP che erano più comuni nei responder eccezionali rispetto alle altre due coorti. In particolare, un SNP era presente nel 15,7% dei responder eccezionali ed era due volte più comune rispetto ai pazienti della coorte PCAWG e quasi quattro volte più comune di quelli della coorte MGRB.

“È stato segnalato che questo SNP ha un impatto sulla funzione della proteina del checkpoint immunitario CTLA-4 per aumentare la suscettibilità alle malattie autoimmuni, come il diabete di tipo 1 e l’artrite reumatoide”, ha commentato Allen. “L’arricchimento di questa variante nella nostra coorte suggerisce un meccanismo attraverso il quale potrebbe

conferiscono una maggiore risposta al trattamento. In quanto tale, questa variante CTLA-4 potrebbe essere utilizzata per identificare i pazienti che trarrebbero beneficio dal trattamento anti-PD-1. »

Secondo Allen, l’identificazione di questa variante genetica mediante il sequenziamento genomico potrebbe essere utilizzata insieme ai biomarcatori esistenti per aiutare a selezionare i pazienti con NSCLC che potrebbero rispondere meglio alla terapia anti-PD1/PD-L1 e quelli a rischio di effetti collaterali autoimmuni più gravi.

Gli autori stanno attualmente estendendo la ricerca di biomarcatori della risposta genetica ad altri geni correlati all’autoimmunità, inclusi i geni vicini a CTLA-4 come CD28 e ICOS.

“Un’ulteriore analisi dell’impatto immunologico di queste varianti genetiche potrebbe anche aiutarci a comprendere meglio i meccanismi alla base dell’attuale variabilità nella risposta e perché alcuni pazienti sviluppano effetti collaterali autoimmuni più gravi dopo la terapia con checkpoint immunitario”, ha affermato Allen. “Capire i meccanismi di risposta a questi farmaci è essenziale per ampliare il loro potenziale beneficio clinico. »

Un’importante limitazione di questo studio è stata la mancanza di un confronto diretto con i non responder, che sono attualmente reclutati e sequenziati per analisi future. Inoltre, come ha osservato Allen, i costi associati al sequenziamento dell’intero genoma e la scarsità di pazienti con un’eccezionale risposta immunoterapeutica hanno fortemente limitato la dimensione del campione. Altre limitazioni includono differenze nei dati demografici dei pazienti, inclusi sesso, età e stato di fumo, e differenze nel processo di reclutamento tra la coorte di responder eccezionali e le coorti di confronto (MGRB e PCAWG), sebbene queste differenze siano state prese in considerazione nei confronti.


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